وارفارین اصلی ترین عضو خانواده کومارین ها و پرمصرف ترین داروی ضدانعقاد خوراکی جهان می باشد که جهت پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی و ریوی، سکته
مغزی در بیماران با آرتریال فیبریلیشن و تشکیل لخته بعد از نصب دریچههای مصنوعی قلب و انفراکتوس قلب تجویز می گردد.
این دارو با مهار تولید فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K در کبد در افراد با بیماریهای قلبی، ریوی و عروقی جهت جلوگیری از ایجاد لخته استفاده میگردد. این مسیر در مسیر سنتز ترومبین و دیگر فاکتورهای انعقاد از جمله فاکتور II، VII، IX، و X میباشد.
برخی مواد غذایی و داروها با وارفارین تداخل ایجاد میکنند. افزایش مصرف مواد غذایی سرشار از ویتامین K باعث کاهش اثر وارفارین و کاهش مصرف این ویتامین باعث افزایش اثر وارفارین و در نتیجه احتمال بروز خونریزی میشود.
وارفارین اثر ضد انعقادی خود را از شروع مصرف بعد از دو روز الی یک هفته نشان میدهد که میزان آن توسط تستهای آزمایشگاهی PT وINR بنا به دستور پزشک تنظیم میشود. پایین بودن میزان INR ریسک بالایی برای ایجاد لخته خونی و بالا بودن آن ریسک بالایی برای خونریزی دارد. سالانه تعدادی از بیماران مصرف کننده وارفارین دچار خونریزی کشنده شده و برخی نیز عوارض خفیف خونریزی دهنده را بروز می دهند. بنابر این پایش دقیق وضعیت انعقادی خون بیماربرای دوز درمانی مناسب ضروری است.
اثر این داروی ضد انعقاد به دلیل عوامل فارماکودینامیک، فارماکوکینتیک و خصوصاً عوامل فارماکوژنتیک به طور گسترده در بین بیماران متغیر است. به دلیل تفاوتهای فردی مانند سن، رژیم غذایی، مصرف سیگار، وزن و ژنتیک، که مهمترین آنها تفاوتهای ژنتیکی است، میزان دوز لازم داروی ضد انعقاد برای بیماران مختلف یکسان نمیباشد. بنابراین مصرف کم یا زیاد وارفارین میتواند منجر به عوارض مرگ آوری نظیر خونریزی یا ترومبوز گردد.
پلی مورفیسمهای ژن( Cytochrome P۴۵۰ ٢C٩ CYP٢C٩ )به عنوان عامل عامل فارماکوکینتیک، میباشند. این ژن بر روی بازوی بلند کروموزوم ١۰ قرار دارد.
این ژن نقش مهمی در متابولیز نمودن داروهایی مانند تولبوتامید( ضد دیابت)، لوزارتان، فنی توئین( ضد صرع)، دیازپام و وارفارین دارد. مقدار دوز اولیه وارفارین در افراد ناقل آلل جهش یافته(هتروزیگوت) کمتر از افراد نرمال تجویز می گردد از عوامل فارماکوژنتیک تأثیرگذار بر تنوع دوز مورد نیاز وارفارین، پلی مورفیسم زیر واحد یک ژن سازنده آنزیمVitamin K epoxide reductase complex subunit١ VKORC١ به عنوان عامل فارماکودینامیک می باشد که روی کروموزوم ١۶ قرار دارد و دارای بیش از ۵١٢۶ جفت باز و ٣ اگزون و٣ اینترون میباشد. این آنزیم با تبدیل ویتامین K اپوکسید به ویتامین Kهیدروکینون اثر ضدانعقادی خود را اعمال می کند.
این ژن نقش مهمی در متابولیز نمودن داروهایی مانند تولبوتامید( ضد دیابت)، لوزارتان، فنی توئین( ضد صرع)، دیازپام و وارفارین دارد. مقدار دوز اولیه وارفارین در افراد ناقل آلل جهش یافته(هتروزیگوت) کمتر از افراد نرمال تجویز می گردد از عوامل فارماکوژنتیک تأثیرگذار بر تنوع دوز مورد نیاز وارفارین، پلی مورفیسم زیر واحد یک ژن سازنده آنزیمVitamin K epoxide reductase complex subunit١ VKORC١ به عنوان عامل فارماکودینامیک می باشد که روی کروموزوم ١۶ قرار دارد و دارای بیش از ۵١٢۶ جفت باز و ٣ اگزون و٣ اینترون میباشد. این آنزیم با تبدیل ویتامین K اپوکسید به ویتامین Kهیدروکینون اثر ضدانعقادی خود را اعمال می کند.
دو پلی مورفیسم شایع تک نوکلئوتیدی مؤثر بر دوز مصرفی وارفارین درژن VKORC١ یکی در ناحیه پروموتر ژن G ١۶٣٩ A و دیگری در اینترون یک C ١١٧٣ T وجود دارد. در این ژن هموزیگوت موتانت باید مقدار بسیار کمی وارفارین نسبت به افراد هتروزیگوت و هموزیگوت نرمال مصرف کنند به این صورت که واریانت آللی VKORC١AA به دلیل افزایش حساسیت به وارفارین باید مقدار کمتر، واریانت آللی VKORC١AG میزان حساسیت متوسط و واریانت آللی VKORC١GG میزان حساسیت کمی به وارفارین و دوز مصرفی بالا را نشان میدهد.
با توجه به خطرات جبران ناپذیر کاهش یا افزایش سطح خونی داروی وارفارین و از طرفی نقش اساسی فاکتورهای ژنتیکی در ایجاد تنوع دوز فردی مورد نیاز این دارو، بررسی ژنوتایپی اطلاعات حیاتی جهت تنظیم بهینه دوز داروی وارفارین در اختیار پزشکان قرار میدهد.